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Jun 05, 2023Jun 05, 2023

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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Les déficits de la fonction exécutive efficace, y compris le contrôle inhibiteur, sont associés au risque de développer un certain nombre de troubles psychiatriques et ont un impact significatif sur le fonctionnement quotidien. Ces traits complexes ont été proposés pour servir d'endophénotypes, mais leur architecture génétique n'est pas encore bien comprise. Pour identifier la variation génétique commune associée au contrôle inhibiteur dans la population générale, nous avons réalisé la première étude d'association trans-ascendante à l'échelle du génome (GWAS) combinant des données sur 8 sites et quatre ascendances (N = 14 877) en utilisant des traits cognitifs dérivés du signal d'arrêt. tâche, à savoir – le temps de réaction de départ (GoRT), la variabilité du temps de réaction de départ (GoRT SD) et le temps de réaction du signal d'arrêt (SSRT). Bien que nous n'ayons identifié aucune association significative à l'échelle du génome pour aucun des trois traits, GoRT SD et SSRT ont démontré une héritabilité SNP significative et similaire de 8,2%, ce qui indique une influence de facteurs génétiques. Les analyses de puissance ont démontré que le nombre de variantes causales communes contribuant à l'héritabilité de ces phénotypes est relativement élevé et que des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour identifier de manière robuste les associations. Chez les Européens, le risque polygénique de TDAH était significativement associé au GoRT SD et le risque polygénique de schizophrénie était associé au GoRT, tandis que chez les Asiatiques de l'Est, le risque polygénique de schizophrénie était associé au SSRT. Ces résultats soutiennent le potentiel des mesures de la fonction exécutive en tant qu'endophénotypes des troubles neuropsychiatriques. Ensemble, ces résultats fournissent la première preuve indiquant l'influence d'une variation génétique commune dans l'architecture génétique du contrôle inhibiteur quantifiée à l'aide de traits comportementaux objectifs dérivés de la tâche de signal d'arrêt.

Les fonctions exécutives (FE) sont essentielles dans notre vie quotidienne et essentielles au comportement axé sur un objectif. Nous devons ajuster nos actions en fonction des changements de l'environnement, diriger notre attention vers des tâches particulières, surveiller les performances et inhiber les impulsions non pertinentes ou automatiques. De manière générale, ces fonctions exécutives peuvent être conceptualisées comme se répartissant en trois catégories principales : la flexibilité cognitive, la mémoire de travail et le contrôle inhibiteur [1]. Alors que les FE sont liés à une série de résultats positifs tels que le niveau d'éducation [2], la qualité de vie [3, 4], moins de problèmes de comportement [5] et les comportements liés à la santé en général [6], les déficiences de ces processus cognitifs sont associé à un risque de plusieurs troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux (TND), notamment le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) [7,8,9], les troubles du spectre autistique (TSA) [10], les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) [11,12, 13] et la schizophrénie [14, 15].

Le contrôle inhibiteur présente une facette particulière du fonctionnement exécutif qui vise à inhiber des réponses inappropriées ou non pertinentes impliquant un ensemble de processus cognitifs distincts tels que la capacité de contrôler sélectivement l'attention et le comportement ainsi que de contourner la prédisposition innée à une action provoquée. Le contrôle inhibiteur peut être évalué en laboratoire à l'aide du paradigme du signal d'arrêt [16, 17], dans lequel les participants effectuent généralement une tâche de « départ », mais dans une minorité d'essais se voient présenter un signal d'arrêt qui les oblige à retenir une tâche déjà effectuée. réponse initiée à un signal de départ. La performance dans une tâche de signal d'arrêt est donc modélisée comme une course entre le « processus de départ » initié qui est déclenché par un stimulus de départ fréquemment présenté et un « processus d'arrêt » qui est déclenché par le signal d'arrêt, de telle sorte que la réponse est inhibé si le processus d'arrêt se termine avant le processus de départ [18]. En conséquence, la performance sur la tâche de signal d'arrêt est caractérisée par trois mesures principales : le temps de réaction moyen au départ (Go RT) reflétant la vitesse globale de traitement des stimuli de départ, la variabilité du temps de réaction au départ (Go RT SD) correspondant à l'efficacité avec quelle régulation descendante de l'attention peut être exercée sur le comportement [19], et le temps de réaction au signal d'arrêt (SSRT) qui quantifie l'efficacité de l'inhibition de la réponse, avec des SSRT plus longs indiquant une inhibition de la réponse plus faible [16].

 1% and imputation quality r2 > 0.80. Most studies used allele dosage, while data in OREGON and MICHIGAN samples were based on the best-guess genotype calls (i.e. from reading vcf files into plink). To account for relatedness between participants, we used linear mixed models implemented in GEMMA v0.98.1 [74]. All traits (mean GoRT, GoRT SD, SSRT) were analysed on the natural log scale. We used sex, age, age2 and age x sex as covariates, as well as the first 3 principal components constructed from the SNP data. An example from the Spit1 study demonstrates that 3 principal components were sufficient to cluster regional ancestries within continental ancestries (see Supplementary Fig. S1)./p>70% of the samples, as was done elsewhere [76]. Summary statistics from each site and ancestral group were meta-analysed using the methods described in [77] and originally implemented in MR-MEGA v0.1.5. Briefly, the method accounts for the possible heterogeneity of the effect sizes of an SNV in different ancestries by modelling in a regression framework the individual study effect sizes as a function of axes of genetic variation computed from multidimensional scaling. We used 3 axes of variation in addition to the regression intercept to model our 4 ancestral groups. For each SNP in study s, the observed effect size (βs) was estimated as:/p> 0.8. PGS effect sizes between studies were meta-analysed using fixed-effect, inverse variance methods. To account for testing multiple correlated PGS derived from the p-value inclusion thresholds, we calculated an effective number of independent PGS from the data and applied a Bonferroni correction with respect to that number (for a description, see Supplementary Text S5). We chose this approach of correcting for multiple testing because constraints on sharing individual level data precluded the use of permutation procedures. Multiple testing thresholds were calculated separately in EUR and EAS analyses. Although we would be interested in testing the association of our cognitive traits with a PGS based on OCD, the largest publicly available GWAS [86] is too small to provide good estimates./p> 1% in EUR as baseline) causal variant (CV – defined here as the variant that is responsible for the association signal at a particular locus) at genome-wide significance, we performed a simulation study. Leveraging the significant and robust heritability for GoRT SD, we aimed to simulate a varying number of CVs, together explaining 8.2% of the variance of a simulated, normal trait. CVs were randomly selected among those with MAF > 1% in the EUR population of the 1000 Genomes project and were assigned effect sizes drawn from a normal distribution and neutral selection. From a larger set of pre-simulated whole genomes, we randomly selected genotype data for 12359 EUR, 1238 EAS, 466 SAS and 781 AFR samples, constructed the polygenic score from the causal ones and generated a trait by adding an environmental variance appropriately scaled (see Supplementary Text S6). For the effect sizes, we simulated two scenarios: one where the effect sizes are the same in all ancestries, and one where the effect sizes are uncorrelated between ancestries. CVs were taken to be the same, for parsimony. Details of the simulation designs are provided in Supplementary Text S6./p> 80%) as long as that SNV explained approximately >0.35% of the trait variance, which can be achieved for various combinations of MAF and effect sizes (Fig. 3d). The fact that we did not detect any association, therefore, indicates that if a common causal SNVs was catalogued by the 1000 Genomes project, or unmeasured but in high LD with one, then this causal SNV is unlikely to explain more than ~0.3% of a trait variance./p>1%) SNVs catalogued by the 1000 Genomes project (or in high LD with these SNVs). Had we used a denser SNV imputation panel, the SNP heritability might have been higher [93]. At the time the present project was initiated, the only available ancestry-diverse reference panel was from the 1000 Genomes project, however, the use of the larger ancestrally-diverse TOPMed reference panel [94] is encouraged for future research. Overall, our estimates were in line with the prior evidence of heritability of executive function (\(h_{SNP}^2\) ~10% in largest samples) [51,52,53,54] indicating that the extent of common genetic influences on inhibitory control are comparable to more general factors of EF./p> 0.8). Nevertheless, some variation across study sites remained./p>

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